马六甲很快就恢复了往日的平静，贸易继续兴盛。郑和七下西洋，至少5次停靠马六甲，并依托马六甲做中转站，在此设立仓库。法国史学家布罗代尔认为，中国在马六甲兴起及其在维护亚太-印度洋贸易网中发挥了作用—如果马六甲不是向中国输诚纳贡，“暹罗和爪哇无疑会一口吞掉这个因地方政治的偶然机遇而诞生的小城市”。
永乐九年至宣德八年(1411?1433)间，马六甲王国的使臣来华朝贡达15次之多。其中，国王更是5次亲自前来。作为马六甲香料最大的消费国，明朝以马六甲为中枢，保持与南洋、印度洋的畅通符合国家利益。
当葡萄牙人击溃阿拉伯舰队，将手伸进印度洋时，中国的朝贡体系面临着微妙的变化。1510年，葡萄牙人强占印度西海岸的果阿，第二年攻陷马六甲，这标志着明朝朝贡贸易圈被外国势力第一次撕开了一道口子。
在对抗与招抚之间
1522?1523年中国一南一北发生了两件事情，扭转了明朝对外贸易的方向。一件是发生在浙江宁波的“争贡事件”，一件是发生在广东新会(东莞)的“茜草湾之役”。
朱元璋曾定下祖制，日本朝贡以10年为期，每次200人和两艘船。尽管日本使团多次交涉，明朝也没有松口。所谓 “争贡事件”是说两个日本贸易使团争相来明朝贡，后来一方暗中行贿太监，得以先进港验货。
在欢庆贸易团宴会上，双方因先来后到和席位安排，激起武斗。在此事件中，先来一方来使先后扮演了外交使者、商人和海盗的角色。在“争贡事件”发生时，明朝废除与日本的勘合贸易达17年，此时正值日本战国时代(1467?1566)，部分大名、土豪、寺院乃至部分失去藩主的日本浪人，实质不为将军和天皇控制，之后流落为倭寇。
1511年葡萄牙人占据马六甲之后，一直想在中国近海找到一个落脚点以开展贸易，“茜草湾之役”就在这种背景下发生的。结果，葡萄牙人对广东新会的入侵，被中国水师击败，托梅·皮里被俘，这是中国与西方在近代史前期所发生的第一次武装冲突。
1523年，给事中夏言上奏“倭患起于市舶”，另一给事中张冲也有类似建言，直接导致1523年浙江、福建两市舶司被停罢。尽管广州市舶司保留开放到1566年，但伴随1524年托梅·皮里被明朝处死，葡萄牙人想在广州海域寻找贸易突破的努力，暂时画上了一个句号。之后，葡人销声匿迹于广海，出现在宁波双屿岛。
葡萄牙人能在东亚和东南亚撕开朝贡体系的裂口，与明朝走私商人的外在推动也不无关系。1526年，越狱的福建人郑獠下海经商，鼓动葡萄牙商人来到双屿港，这成为葡萄牙商人到宁波经商的开始。
1538年，福建海商金子老以番舶主身份，“据宁波之双屿”，这里渐成气候。金子老招来同乡李光头和徽州人许栋、王直等人共同经营双屿，并相继引来日本私商和葡萄牙商人，双屿逐步成为东亚海域最大的海上贸易中心和中外私商、海寇最大的据点。
1547年世代望族“余姚谢氏某者”因拖欠王直等走私商货款，遭到催逼，就恐吓对方说，“吾将首汝于官”，走私商一不做二不休，就纠集一干人马和“番客”，夜攻谢家，杀人放火，并掠财而去。余姚县令一时不能查清缘由，就仓促上报，震惊朝野。
这次事件直接成为嘉靖皇帝(1521?1566)决意抗倭的导火索，副都御史朱纨随后被派往抗倭。在九山洋之战中，许栋被擒杀，双屿港被以木石筑填，遂成废墟。
残余私商逃往福建浯屿(即中左卫所，今厦门)，没有死心的葡萄牙人纠集大量中国海盗南下福建，进犯漳州、月港、招安、走马溪，浙江最早的军事长官卢镗与巡海副使林乔率领明朝官军迎击葡萄牙人的进犯。
在走马溪之役中，明军生擒葡萄牙人16名，并便宜行事将96名明朝海盗就地问斩，拔除了倭寇在福建的侵略据点。朱纨在报捷奏折中写下了“全闽海防，千里肃清”八字，宣告福建抗倭斗争取得胜利;但在北京政坛，主张通番与反对通番上升为一场政治斗争。对于朱纨的擅杀，福建籍京官甚为不满，先后上奏弹劾，致使朱纨压力过大而自杀。
在双屿战役后，王直率余部北上定海的烈表山。1549年因官方遣散剿杀双屿港的福清捕盗船时，不支粮饷，导致大半兵船投奔王直麾下，使王直集团成为舟山海域独一无二的大势力，名声大作，并逐步成为继李光头、许栋之后独霸江湖的走私商人集团首领。
在实力最为鼎盛时，他拥众20万人，巨舰百余艘，自号“五峰船主”。海上船只只有插上“五峰旗”方能进退，并将船只让毛海峰、徐碧溪等分领，往来日本、暹罗诸国，自称徽王。
尽管海上快意纵横，但王直始终没有放弃“开放海禁”的要求，以谋取“合法经商”的地位。在借力官方捕杀了陈思盼海盗集团之后，王直再次向朝廷提出开放海禁的要求，但只是得到百石米的馈赠，互市之求被搁置一旁。
1552年，王直公然在舟山开市贸易，遭到官方偷袭逃跑，之后他派部属回来报复，导致1553年“壬子之变”，史书称海寇“蔽海而来，浙东西，江南北，滨海数千里，同时告警”。
在王直报复之时，他难以想到的是，同年葡萄牙人取得在澳门的居住权。四年后，葡萄牙人以租借澳门的方式，独享之后百余年间澳门作为广州外港的独特权利。在倭乱期间，葡萄牙人通过澳门和日本平户等港口直接贸易，是东海海域唯一不受海禁影响的航线。
之后王直的母亲被押做人质。在明朝官员保证开放海禁的承诺之下，王直心怀侥幸，只身投诚，但终因事情有变，1559年被下诏斩首。
最后的海商大佬
1566年，以大海盗吴平被闽、粤官 军全歼为标志，中国沿海倭寇巢穴被全部荡平。同年，隆庆皇帝上任，并在次年，在福建巡抚都御史涂泽民的建议下，开放福建漳州月港为贸易港口，史称“隆庆开关”。
月港开放是闽浙官僚、民众及到此地就任的父母官共同呼吁推动的结果，此外还有一个重要因素，那就是海外白银的牵引。也是在此时，西属美洲和日本都发现了白银，这样就逐渐形成了复旦大学历史系学者后智钢所认为的三个主要的白银输入渠道：以马尼拉为中心的海上丝绸之路与美洲白银的涌入;以长崎为中心的中日贸易与日本白银的入华;以澳门为中心的西洋贸易与外银的内流。
