此后罗士信奉命与王世充作战，因重伤而被俘。王世充非常欣赏罗士信的才能，待其甚厚，与之同寝食。618年王世充彻底击败李密，得到邴元真等瓦岗军将领，对待罗士信也不如从前，罗士信非常不满。后来王世充的侄子王道询看中罗士信的战马，向他索要。罗士信不给，王世充竟然将马夺去赐给王道询。
619年，唐、郑（王世充所建立的政权）交战，王世充命罗士信攻打谷州，罗士信趁机率千余人归唐。唐高祖大喜，任命罗士信为陕州道行军总管，派他对付王世充。
影视剧中战死的罗士信
此后罗士信围攻千金堡，守军不但据守不降，反而辱骂罗士信。罗士信派人找到些妇女儿童，来到千金堡，诈称：“我们是从东都来投罗总管。”又故意道：“我们搞错了，这是千金堡！”然后匆匆离去。守军以为罗士信已经撤离，便出兵追赶。罗士信在路边埋伏，趁机冲入堡内，将堡中守军全部屠杀。621年王世充投降，洛阳平定，罗士信因功被封为绛州总管、剡国公。
罗士信大战李元霸
622年李世民率军征讨河北的刘黑闼。刘黑闼重兵围攻洺水城，唐军三次增援都无功而返。李世民担心守将王君廓守不能坚守，便问众将道：“谁愿前去代替王君廓守城？”罗士信挺身而出，率二百人入城。此后刘黑闼发动更加猛烈的攻势，唐军则因天降大雪，无法增援，最终洺水城破，罗士信被俘。刘黑闼爱惜罗士信的才能，希望他投降，但罗士信宁死不屈，最终被杀害，年仅22岁。李世民得到罗士信被害的消息后，十分悲痛，命人赎回他的遗体。罗士信生前与裴仁基关系甚好，裴仁基遇害后，罗士信出资将裴仁基父子安葬于北邙山上，还言道：“我死后，希望葬在此墓旁。”李世民遵照罗士信的生前遗愿，将他安葬在裴仁基墓旁。
