不过，让世人诧异的是，这对兄弟结盟刚刚才一年多的时间就以兵戈相见了。1929年，因为国民革命军编遣问题和山东事件，冯玉祥与蒋介石矛盾激化，5月冯玉祥宣布反蒋，蒋、冯战争爆发。
中原大战正在激烈进行的时候，蒋介石在陇海战场对西北军发动了“银弹”加“肉弹”的攻势，只搞得冯玉祥的西北军官兵均无斗志，纷纷倒戈。对此曾有记载说：西北军向来待遇低，生活苦。冯玉祥的封建家长制，表面看来军纪森严，人人服从，实际上西北军官兵整天为军阀征战，早已不耐其苦，都渴望有改善现状的机会。
蒋介石看到冯军这一致命的弱点，认为靠枪炮难以打垮的西北军，却可以采用腐蚀瓦解的办法将其拖垮。蒋介石的高明之处，就在于以其人之道还制其人之身，对动辄降叛的西北军施以利诱收买，结果冯的部下也用临阵倒戈来“报答”了他。和蒋介石的斗争失败，是冯玉祥永远的痛。
抗战胜利后，冯玉祥因不满内战独裁政策，遭到蒋介石的忌恨和排斥，被迫赴美“考察水利”。 在美期间，冯玉祥高举和平民主的旗帜，坚决反对美国援助蒋介石打内战的错误对华政策，并在政治上与蒋介石彻底决裂，从而展现了他一生最光辉的一页。
