陈汤与甘延寿了解了郅支单于的这些情况后，于建昭三年(前36年)出兵西域。陈汤为人“沉勇有大虑，多策谋，喜奇功。”这次出使西域，只带着一支护卫军队，而不是征讨大军。当他们走出国境时，陈汤便对甘延寿说：“郅支单于剽悍残暴，称雄于西域，如果他再发展下去，必定是西域的祸患。
现在他居地遥远，没有可以固守的城池，也没有善于使用强弩的将士，如果我们召集起屯田戍边的兵卒，再调用乌孙等国的兵员，直接去攻击郅支，他守是守不住的，即使逃跑也没有可藏之处，这正是我们为国家建功立业、千载难逢的大好时机啊！”甘延寿认为他的分析很有道理，便说要奏请朝廷同意后行动。陈汤说：“这是一项大胆的计划，那些朝廷公卿都是些凡庸之辈，一经他们讨论，必然认为不可行。”甘延寿考虑还是应该履行奏请的手续，这时他得病了。陈汤等了一天又一天，焦急之中便果断地采取了假传圣旨的措施，调集汉朝屯田之兵及车师国的兵员。甘延寿在病榻上听到这一消息大吃一惊，想立即制止陈汤这种犯法的举动，陈汤愤怒地手握剑柄，以威胁的口气呵叱甘延寿说：“大军已经汇集而来，你小子还想阻挡大军吗？不抓住战机出击，还算什么将领？”甘延寿只好依从他，带领各路、各族军士四万多人，大张旗鼓向北进发。
影视剧中汉军形象
陈汤沿路捕获康居副王的亲属及一些贵族，经过解释，他们愿做向导，并将郅支的情况作了详细介绍。而后大军便直抵郅支城都赖水边，在距城三里远的地方安营布阵。只见城头上彩旗飘展，数百名披甲兵士登高守备，有的向汉军招手挑逗，甘延寿与陈汤观察之后便令军士四面包围其城，以箭杀伤守城兵士，于是展开了一场对射。
郅支单于得到汉军进攻的消息，打算逃跑，因为他怀疑康居人对他怀恨在心，有做汉军内应的人。可是又听说乌孙等国也发兵参战，他便有走投无路之感了。带了一些人走出去又返回来，说：“不如坚守。汉兵远来，不能久攻。”当汉兵猛烈攻城时，郅支单于身穿甲衣带领他的妻妾数十人一齐登上城楼，他的妻妾也都拉弓射箭。攻城的飞箭射死他几个妻妾。
汉军作战画像
郅支便发怒了，下城楼骑马跑回了他的宫室。第二天，陈汤命令将士四面齐用火攻，又击鼓助威，汉军冒着烟火突破外围的木栅，趁机冲进土城。郅支单于身边只有男女数百人及一些吏士，毫无抵御能力。汉兵勇猛击杀，将郅支刺死。军候杜勋割下郅支单于的首级，又从狱中解救出两名汉朝的使者，从宫中搜出已故使者谷吉所带的文书信件。入城将士搜捕敌军，诛杀了郅支单于的妻妾、太子以及得封的王公等共一千五百一十八人，生擒官吏一百四十五人。另外俘虏敌兵一千余人，都交给了参与打击郅支的小国军队。千字文有言“诛斩贼盗”，百川直译为“正义诛杀贼与盗”。大胜之后，甘延寿、陈汤给汉元帝发去一封流传千古、扬眉吐气的疏奏：“臣闻天下之大义，当混为一。匈奴呼韩邪单于已称北藩，唯郅支单于叛逆，未伏其辜，大夏之西，以为强汉不能臣也。郅支单于惨毒行于民，大恶逼于天。臣延寿、臣汤将义兵，行天诛，赖陛下神灵，阴阳并应，陷阵克敌，斩郅支首及名王以下。宜悬头槁于蛮夷邸间，以示万里，明犯强汉者，虽远必诛！”
