此后朱元璋在南方就一直和其他汉人武装打，再也没有打过蒙古人。元朝在黄河以南的军队大部分被灭于其他起义军之手，朱元璋所部消灭元朝军队最少。这期间，刘福通领导的红巾军大举北伐，分四路向元朝进攻。他自己在中路，打下了河南全部，并迁都于开封。北路沿山西一直打到元朝的大都。东路打下了山东。西路一直打到陕西凤翔。一时间，红巾军号称百万，几乎掀翻元朝。
本来，按照刘福通的力量，完全有可能彻底推翻元朝。但刘福通的战略出现大的失误，他没有集中兵力猛攻北京，却是兵分四路，四面出击。结果是分散了自己的力量，让元军得以各个击破。再者，元朝出了一个奇人察罕贴木尔。此人出身布衣，却精通军事。在短短十年间，他依靠自己建立起来的军事力量，在北方全力对抗红巾军，创造了几乎百战百胜的奇迹，并终于打败了百万红巾军，维持了元朝摇摇欲坠的半壁江山。
明朝地图
红巾军溃败后，朱元璋在安徽的领地，直接处于察罕帖木尔的威胁之下。如果察罕帖木尔挥师南下，首当其冲的就是朱元璋。以朱元璋当时的实力和南方四分五裂的局面，是绝对无法与之相抗的。
天助朱元璋。正在这时，元军内部开始冲突。贵族出身的元朝悍将博罗帖木尔，嫉妒察罕帖木尔这样布衣出身的人实力和地位都将超过自己，竟然提兵向察罕帖木尔的军队进攻。察罕帖木尔也不甘示弱，于是双方军队在山西、河北不断发生摩擦。蒙古人没完没了的同室操戈拉开了序幕。1362年六月，察罕帖木尔遭手下叛将的毒手突然死亡，元朝痛失顶梁柱。
