使用时握住保险片，拔出外插保险销用力投出手榴弹，出手后保险片脱落，保险罩失去保险片和外插保险销的固定，被伸展的布尾簧向后弹出将布尾拉伸，起到使弹体稳定飞行的作用。由于布尾展开后保险销失去限制，从保险销插孔内自由脱落，此时雷管的固定被解除，仅仅通过击针簧支撑着。当弹体撞击目标时，雷管因为惯性作用压迫击针簧撞击击针，发火引爆弹体装药，在炸药爆轰作用下药型罩形成金属射流击穿装甲。RPG-43式反坦克手榴弹对均质钢装甲的破甲深度为75毫米。
由于RPG-43式反坦克手榴弹体积大重量大，破甲深度却不高(主要原因是药型罩设计不合理)，所以苏军在二战后很快将其淘汰，取代RPG-43的是RKG-3反坦克手榴弹。
在1950年-1953年的朝鲜战场上，中国人民志愿军面对联合国军占优势的坦克装甲力量，急需装备反坦克武器，RPG-43式反坦克手榴弹也被大量提供给志愿军用于反坦克作战。除了打坦克，志愿军还将其用来炸土木工事和杀伤集群目标，由于RPG-43式反坦克手榴弹装药量大，爆炸威力大，一颗就能炸毁一个地堡或者杀伤一个排的敌军，所以在后期的阵地防御战和短促出击拔点作战中成为了志愿军战士喜爱的杀敌利器。除了进口外，新中国也曾经仿制生产过RPG-43式反坦克手榴弹，定名为“反-43式反坦克手榴弹”。
