1941年12月，日本偷袭珍珠港，太平洋战争爆发，英、美对日宣战，中国由单独抗战进入与同盟国联合作战阶段，国际形势对中国越来越有利，蒋介石保护东北主权的意识也就越来越强烈。
还在太平洋战争初起时，蒋介石就积极研究同盟条约，确定对英、对俄、对各国要求：“东四省、旅顺、大连、南满，要求各国承认为中国领土之一部分。”1942年3月，蒋介石设想，在日本“北进”，进攻苏联之时，中国军队乘机与日本决战，“收回失地，恢复旧有领土与民族固有地位，以为解放亚洲各民族之张本。”15日，他甚至乐观地设想，将于1961年之前完成自蒙古库仑至东北满洲里之间的北疆铁路。同年8月3日，蒋介石与罗斯福总统代表居里谈话，得知美国方面有人主张东北由国际共管，作为日本与苏联之间的“缓冲国”。这对蒋介石说来，宛如“青天霹雳”，感到“国际诚无公道与是非可言，实足寒心”，但他立即声明：“中国东北为中国领土之一部分，绝无讨论之余地。此实为中国抗战之基本意义。盖我抗战若非为收复东北失地，早可结束矣。”蒋要求居里尽一切可能纠正美国人的上述包含极大危险的错误观念，让他们明白，中国民众之所以甘于忍受重大牺牲与各种困苦，支持抗战，其原因就在于要收复东北。他并进一步向居里透露中日谈判中的许多机密：日本曾表示，只要中国允许日本保留东北，可以接受中方的一切条件；又曾提出，中日共管东北亦可商量。蒋称：这些，都遭到中国政府的坚决拒绝。为了让居里记忆明晰，蒋用三句话概括说：1.我等已作一切牺牲抵抗日本侵略，唯一目的在收复东北。2.我等之所以尚须继续抗战，因尚未收复东北。3.东北四省就历史、法律、人种、事实各方面言，五百年来皆为中国不可分之一部。蒋要求居里转请罗斯福发表声明，重申东北是中国的一部分。蒋强硬表示：“倘此问题不解决，则平等、自由以及其他一切悦耳之名词，皆无意义可言。”②次日，蒋再次与居里谈话，态度更为强硬，他说：“倘和平会议席间，不能返我东北失地，仍为我不可分割领土之一部分，我人仍将继续抗战，即招致国家之毁灭，亦在所不惜。凡不承认东北为我领土之一部分者，皆为我仇。”5日，蒋介石再与居里谈话，仍然表示“整个东北为中国之一部，望罗总统早日声明”。④在蒋介石的一再坚持下，美国政府于9月18日发表声明，承认东三省为中国领土，蒋介石感到欣慰，日记云：“此乃由余对居里所提问题之一也。”
同年9月，罗斯福派威尔基作为总统特使访华。30日，蒋介石研究与威尔基谈话要点，其第二条即为：“东北为中国领土之一部，必须完全归还中国。11月9日，因宋美龄赴美在即，蒋介石研究须与美国商讨事项，有长期同盟；东三省与旅大完全归还中国；台湾归还中国；外蒙归还中国，予以自治等。这以后，蒋介石日记中频繁地出现关于东北问题的记载。1943年3月1日，蒋介石日记云：”伪满傀儡组织，至今恰九年矣。“5月4日日记云：”溥仪昨日到安东州，汪奸本日六十一岁生日，皆为国家之羞耻也。“25日，蒋介石研究美国访苏代表戴维斯谈话，日记云：”其提及旅顺为自由港一点，是越出余之主张矣。“
在开罗会议上与英国争论，要求明确声明，将东北、台湾等地归还中国
太平洋战争爆发后，形势急转直下。1942年11月，苏军在斯大林格勒战区组织反攻，英、美军队在北非登陆。1943年9月，意大利投降，世界反法西斯战争取得重大胜利。11月22日至26日，美、英、中三国首脑在开罗会议，商讨联合对日作战计划及战后如何处置日本等问题。
为准备参加开罗会议，蒋介石于1943年7月起草拟各项文件。当月9日，蒋介石研究与罗斯福会谈后的共同宣言要旨，提出”必须获得无条件之胜利“，这就将中国抗日战争和世界反法西斯战争目标提到了一个前所未有的高度。8月9日，蒋研究与罗斯福谈话要点，其中第一个问题就是”东北问题“。15日，蒋介石研究战后中国国防建设，自记云：”东北收回后则维持其原有之工业与国防，以其余力充实我本部之建设。“24日，研究对美策略，认为”战后在台湾与旅顺之海、空军根据地应准与美国共同使用“。11月9日，蒋介石研究与罗斯福、邱吉尔谈话要点，问题之一为”东北“。14日，研究与罗斯福商讨日本无条件投降后的处理方案，确定”日本在九一八以来所侵占中国地区所有之公私产业应完全由中国政府接受“。18日，确定会谈应注意之重大问题，其内容之一为”东北与台湾应归还我国“。22日，再次研究会谈要旨，”东北与台湾、澎湖应归还中国“仍为重点之一。
在蒋介石指导下，军事委员会为开罗会议所准备的文件提出：日本应自其在九一八起所占领之中国及其他联合国之地区撤退；将旅顺、大连两地一切公有财产及建设，以及南满铁路与中东铁路无偿交还中国；将台湾与澎湖列岛交还中国；承认朝鲜独立；赔偿中国自九一八起一切公私损失。国防委员会所准备的文件提出：”收复1894年以来日本所取得及侵占之领土。“11月23日，国防最高委员会秘书长王宠惠在预拟的政府方面提案中提出：日本自九一八事变后自侵占之中国领土，包括旅大租界地及台湾、澎湖，应归还中国。
