袁世凯当上大总统不久，便开始紧锣密鼓地为复辟帝制进行准备，1915年8月全国上下拉开了所谓的“要求实行帝制，请袁世凯登基”劝进的序幕。
9月曹锟以直隶代表名义请袁世凯改变国体实行帝制，事隔两月再次通电，请袁氏早日登基。吴佩孚对袁氏称帝之举极不赞成，多次劝说曹锟与袁世凯划清界限。但曹锟却痴迷其中，深得袁世凯赏识，被授予“虎威将军”，袁氏登上帝位后，又封其为一等伯爵。
袁世凯的倒行逆施，导致了护国运动的爆发。曹锟部被派往四川镇压蔡锷的护国军。此战吴佩孚不仅取得了泸州、纳溪的胜利，而且还第二次救了曹锟的性命：吴佩孚进攻纳溪的护国军时，曹锟被高洞场的护国军围困在峡谷中不足一里的范围内，其所带的人马所剩无几，生命危在旦夕。
闻讯后第十六混成旅旅长冯玉祥曾建议以攻下纳溪解曹锟之围，吴佩孚不听劝阻，率领几十名骑兵冒死杀出重围，直奔高洞场，将曹锟救出。曹锟感激万分，誓与吴佩孚共进同退、不离不弃，并向袁世凯禀报了吴佩孚的功绩，吴佩孚被授予陆军中将。护国运动的风起云涌，使袁世凯遭遇称帝危机。
对此，吴佩孚劝曹锟要审时度势，极力主张采取“虚与委蛇，暗中联络各省”的一举两全之策。随着反帝制运动的不断高涨，袁世凯在位仅83天便被迫宣布取消帝制，旋即一命呜呼。
群雄失驾，北洋军阀遂分为直、皖、奉三大派系，各自为政。直系重要代表人物曹锟虽然一直热衷于袁世凯的复辟帝制活动，但得益于吴佩孚之计，且又手握重兵，因此继袁世凯之后，反对袁氏称帝、实际控制着北洋政府的皖系首脑段祺瑞对其仍然看重，将其提升为直隶督军，驻防保定。在吴佩孚建议及积极协助下，曹锟加强第三师军事训练，大规模扩军为五个混成旅。
功夫不负有心人，1917年7月张勋复辟，段祺瑞组织“讨逆军”，曹锟被任命为西路讨逆军总司令，吴佩孚为先锋率其精锐之师对丰台、天坛等处“辫子军”发起进攻，大获全胜。曹锟因此一役而兼直隶省长，吴佩孚更深得曹锟的信赖，曹锟对他是言听计从。
袁世凯的独裁统治被推翻，恢复了共和国体制，直系第一号人物冯国璋当上了代理总统，段祺瑞重任总理职务。由于北洋政府拒不执行《临时约法》和召开国会，孙中山在广东成立了护法军政府，在南方一些军阀的支持下，组成湘桂联军准备北伐。段祺瑞兵分东西两路南下镇压。
1918年2月，西路统帅曹锟令吴佩孚以代理第三师师长身份任前敌总指挥。吴佩孚连克岳州、长沙、衡阳等湘中重镇，被称为“常胜将军”。
攻湘首功应属吴佩孚，但段祺瑞却把“湖南督军”的宝座让给了自己的心腹张敬尧，吴佩孚只捞得了“援粤军副总司令”的虚衔，“直系打仗，皖系做官”。吴佩孚十分气愤，同年6月在攻下通向西南的门户——湖南最重要的战略要地衡阳后，便按兵不动，第三师全体罢战。
为了拉拢吴佩孚继续为自己卖命，情急之下段祺瑞任命曹锟为四川、广东、湖南、江西四省经略使，成为民国以来最大的地方官，望曹锟能督军南下，而且还把吴佩孚封为与督军官阶相等的“孚威将军”，但曹锟、吴佩孚并不领情。
考虑到“久戍于外，直隶根本之地，未免空虚，倘有疏虞，便无退步”，曹锟率兵北归保定。吴佩孚甚至联合北洋军将领通电南方主和，且誓言今生“不做督军，不住租界，不结外人，不借外债”。
吴佩孚衡阳“罢战”，使此前一直暗斗着的直、皖两派保持“面和”的态势转入到公开的分裂。为避免直系主和派的报复，迫于形势，段祺瑞以退为进愿与冯国璋一起下台，与直系、皖系皆交好的清翰林出身的北洋元老徐世昌被推选为中华民国第五任大总统，但北京政府的实权仍掌握在参战督办段祺瑞手中。
以此为转折点，曹锟、吴佩孚替代冯国璋逐渐成为直系实力人物，直系势力崛起且发展迅猛，最终得以主导北洋政府。湘省一战，吴佩孚由主战变成了主和，此惊人之举让吴佩孚脱颖而出，尔后其声望远远超过自己的老上司曹锟，成为北洋军阀的中心人物。
“中国最强者”
吴佩孚驻防衡阳不久，1919年全国爆发了反对“巴黎和约”的五四爱国运动。面对民族危亡，皖系力主签约，直系坚决反对，奉系则乐得坐山观虎斗。
吴佩孚直接通电大总统徐世昌：“青岛得失，为吾国存亡关头。如果签字，直不啻作茧自缚，饮鸩自杀也。”并表示“卫国是军人天职，与其签字贻羞万国，毋宁背城借一。如国家急难有用，愿率部作政府后盾，备效前驱”。
当北洋政府对爱国学生进行大肆逮捕时，他认为大好河山任人宰割之时，这些学生不顾自己的生命，为国家、民族前仆后继，“其心可悯，其志可嘉，其情更有可原”。让大总统释放学生，否则众怒难犯。
吴佩孚在五四运动中的行为深得国人的赞许，认为他是一个富有胆略的爱国军人。在爱国光环笼罩下，吴佩孚及直系声望剧增，而皖系却因对帝国主义的妥协退让，对爱国学生的镇压以及一些将领危害一方等行径而弄得声名狼藉，“段氏令名，至是扫地无余”。
与此同时，1918年至1919年间直系兵力日趋强大，从5个混成旅扩大为9个。在军事、政治条件皆成熟的情况下，曹、吴决定与段祺瑞决一雌雄，问鼎中央政权。
为加大取胜筹码，曹、吴力争欲雄霸中原的东北奉系军阀张作霖的支持。实力相对较弱的奉张清楚地认识到这正是能在直皖间的矛盾和争斗中获得兴师叩关的有利时机，因而对此作出了积极迎合，1920年4月密联与曹锟及其他一些军阀结成八省反皖同盟。
5月，为增强北方直军的实力，积极配合曹锟夺取北京政权，吴佩孚率领第三师及三个混成旅撤离驻守的衡阳北上，沿途突破张敬尧等皖系将领的封锁、堵截，顺利抵达武汉，曹、吴南北呼应。
同月9日，就在同一天，段祺瑞成立“定国军”，自任总司令，其铁杆心腹徐树铮任副司令兼总参谋长。曹锟成立以吴佩孚为前敌总司令的“讨贼军”。7月14，直皖正式拉开战幕。初始双方在实力相埒的情况下拼搏，难分伯仲。
17日后奉军直接出兵参战，形势发生剧变，直、奉联军在5日内击败皖段，彻底摧毁了皖系军阀。败局之下段祺瑞通电引咎辞职。
徐世昌当政时为安抚势力强大的军阀特设巡阅使制度，各巡阅使兼管数省的军事和民政大权。直皖战争结束后，曹锟由原来的川粤湘赣四省经略使的虚职改任直鲁豫巡阅使，吴佩孚为副使，张作霖任东三省巡阅使，晋授为镇威上将军。
北洋政府进入到由直、奉两系军阀共同控制时期。直皖一战吴佩孚虽只是区区的一个师长，但却引起了国际上的关注。战后美国陆军助理武官费禄纳少校曾到保定访问曹、吴二人，然而从费禄纳给美国国务院的报告可以看出，在他眼中吴佩孚才是一个真正意义上的领袖，“直系首脑中最杰出的是吴佩孚……他的行动是一个真正爱国者的行动，他是为国家利益而不是为个人利益而工作的。……他显然极为民主，他的士兵对他既非常尊敬，又十分爱戴”。
直皖战争的胜利奉系是有功的，但在战后的各种利益的分配中，双方都认为对方占了便宜，而自己没能得到应得的好处。
战争即将结束时，张作霖抢先将皖军遗留的军械辎重等物品全部囊括，其中有两只空军探照灯曾为直军获得，张作霖毫不留情地要了回来。曹锟气得不停地说：“张雨亭真是地道的胡子，得那些东西还不够，连这两个灯还要。”
在战争中立下汗马功劳的吴佩孚非常气愤，他认为奉系在战争中没有出多大力，“这次战争，不足言功，是一件最可痛心的事情”。
1920年 9月，吴佩孚升任鲁豫巡阅副使后便率领他的第三师开进军事重镇洛阳，招贤纳士、筹饷练兵，扩充实力。他把军事指挥机构中心设在原袁世凯的离宫，在其东西两侧新建50多间房屋作为参谋本部给他的幕僚策士居住，在其南修建“继光楼”专门接待中外重要访客。除此之外还为学生兵修建了1千多孔窑洞作为宿舍。同时设立无线电台，修建飞机场，购买飞机，开洛阳航空先河。
