卢沟桥事变爆发后，日军长驱直入，战争形势对中国很不利，很多人对抗战前途感到迷茫。他在《抗战的基本观念》一文中明确指出：“我们今天退出上海，但我们自信是胜利的;我们今天退出南京，我们也自认是胜利的。
这种说法并不抽象，也不空洞，我有正式的科学根据。须知我们是农业国家，并非工业国家，后者全部国力集中几点，一个纽约可抵半个美国，一个大阪可抵半个日本。中国因为是农业国家，国力中心，不在都会。”日本占领上海、南京，只不过占了几所新式房子，对中国的抵抗力量，完全没有影响。他断言：抗战乃我们民族求生存求自由的意志的表现，日本想凭借它的飞机大炮，来屈服我们民族的意志，是不可能的，是没有历史常识。
蒋百里把自己的若干军事论着结集出版
谈到对日作战方略，他也有极其精辟的论述。他说：“我侪对敌人制胜之唯一方法，即是事事与之相反。彼利速战，我持之以久，使其疲弊;彼之武力中心在第一线，我侪则置之第二线，使其一时有力无用处。”
“感谢我们的祖先，中国有地大与人众两个优越条件，不战则已，战即不能不动用拖的哲学，拖到东西战争合流(他预见世界大战必将爆发)，我们转弱为强，把敌人拖垮而后已。”
“国防空虚及武器落后的中国，只有鼓励农村抵抗，进行广大而散漫的游击战，乃为补救之不二法门。”从后来的战争进程看，他的这些观点，对中国最高当局策定抗战方略，发挥了重要的作用。
1938年武汉会战期间，他多次发表文章和演说，提出即使武汉、广州失陷，也没有什么可怕，中国抗战还将继续下去，而日本却背上了更加沉重的包袱。
他在《日本人--一个外国人的研究》一文中，以他的多年观察和独特视角，对日本的政治、经济、军事、外交、社会、文化、大和魂、武士道、扩张野心等世人关心的问题，作了全面而独到的分析。
他的结论是：“想象力很大的日本民族，”“要以有限的能力来满足无限的欲望”，必然是“自造国难”，是一场悲剧。他在这篇文章的最后，用一句话大声疾呼：“胜也罢，败也罢，就是不要同他讲和!”这句斩钉截铁的话，喊出了中华民族抗战到底、誓死不屈的气概!
1938年8-9月间，抗战即将转入一个新的战略阶段，蒋介石有意要蒋百里出任陆军大学校长，培训抗战高级军官。校长一职原来一直由蒋介石本人兼任，此时交由蒋百里担任，足见其对蒋百里的信任和倚重。
蒋百里一再谦辞，最后蒋介石只好委他为代理校长，主持一切。不久武汉陷落，陆大向贵州迁移。这时他的身体已十分孱弱，在迁移途中还利用行军休息时间给学员讲课。11月4日行至广西宜山县时，他的心脏病突发。一代英才，竟早逝而去，享年57岁，未能见到他所预料的“东西战争合流”，中国必胜、日本必败的结局。
