十八岁时，刘巴就在荆州担任郡署户曹吏主簿。当时刘备正好来荆州投奔刘表。博学多才的刘巴当时已经很有名气，刘备叫自己的外甥周不疑去向他求学，刘巴拼命推辞掉了，说：“我那点学问真算不了什么，你让你外甥拜我为师，就好比摧毁了鸾凤之艳丽，一头扎进燕雀的小天地，这怎能让他变得更聪明呢?”搞得刘备灰头土脸很没面子。
在决定三国鼎立命运的赤壁之战前夕，刘备与曹操大战于长坂坡，结果刘备被曹操打得落花流水，宅心仁厚的刘备带领广大老百姓开始逃难，荆州有头有脸的的士族们也都跟着刘备走，加入了逃难的大军，只有刘巴一个人往北上，去找曹操。可见他确实反感刘备，宁从“明为汉相、实为汉贼”的曹操，也不愿意跟着打着皇室后裔金字招牌的刘备。
曹操对名士刘巴的前来投奔自然是喜出望外，任命他做掾，后来曹操派他去招抚长沙、零陵等地，对其非常重用。想不到，刘巴的运气真的很糟，赤壁之战中曹操惨败，刘备夺得长沙、零陵等郡。
刘备入主零陵后，听说刘巴也在这里，爱才之心又油然而生。求贤若渴的刘备不计前嫌地去拜访刘巴，才发现刘巴逃走了，而且逃得很远，逃到交趾。
原来，由于招抚长沙、零陵等地的图谋失败了，刘巴无法回去向曹操交差，只能一逃了之。在其出逃之前，诸葛亮曾情真意切地写信劝他归顺刘备，刘巴却回复：“受命而来，不成当还，此其宜也。足下何言邪!”毫不犹豫地拒绝了，使“先主深以为恨”。
刘巴逃到越南还不够，怕刘备通过渠道找到他，改姓为张。《零陵先贤传》记载：巴入交趾，更姓为张。与交趾太守士谿计议不合，乃由牂牁道去。为益州郡所拘留，太守欲杀之。主簿曰：“此非常人，不可杀也。”主簿亲自送至州，见益州牧刘璋，璋父焉昔为巴父祥所举孝廉，见巴惊喜，每大事辄以咨访。
刘璋本来是亲曹派，派张松去对曹操表明态度。不料因为张松其貌不扬，曹操对他冷冷淡淡，憋了一肚子气回来的张松便劝刘璋和刘备合起来对付曹操。刘璋没什么主见，也就同意了。
入幕刘璋的刘巴给了刘璋一个很有战略眼光的建议：不要接纳刘备。“巴谏曰：‘备，雄人也，入必为害，不可内也。’既入，巴复谏曰：‘若使备讨张鲁，是放虎于山林也。’璋不听。巴闭门称疾。”
